Kadcyla

1 hetteglass inneholder 100 mg (160 mg) pulver til rekonstituering 5 ml (8 ml) trastuzumab emtansinkonsentratoppløsning i en konsentrasjon på 20 mg / ml til infusjon etter rekonstituering.

Handling

Anticancer medisin. Trastuzumab emtansin er et antistoff-legemiddelkonjugat som inneholder trastuzumab, et humanisert anti-HER2 IgG1 monoklonalt antistoff, kovalent bundet til DM1 (maytansinderivat, mikrotubuli-hemmer) via et stabilt MCC-tioeterlink (4- cykloheksan-1-karboksyl) . Emtansine er MCC-DM1-komplekset. Konjugasjonen av DM1 med trastuzumab forårsaker den selektive virkningen av cellegift mot medisiner som overuttrykker HER2, og øker dermed den intracellulære konsentrasjonen av DM1 direkte i tumorcellene. Ved binding til HER2 er trastuzumab emtansin reseptormediert internalisering etterfulgt av lysosomal nedbrytning, og frigjør DM1-holdige katabolitter (primært lysin-MCC-DM1). Virkningsmekanismen for trastuzumab emtansin medieres av aktiviteten til trastuzumab og DM1. Trastuzumab emtansin, som trastuzumab, binder seg til domene IV i det ekstracellulære domenet (ECD) i reseptoren, så vel som til Fcy-reseptorer og komplementerer C1q. Videre hemmer det aktiviteten til ECD-domenet til HER2-reseptoren, hemmer signalisering av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3-K) -veien og formidler antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) i humane brystkreftceller som overuttrykker HER2. DM1 binder seg til tubulin. Ved å hemme tubulinpolymerisasjon resulterer både DM1 og trastuzumab-emtansin i cellestans i G2 / M-fasen i cellesyklusen, noe som til slutt resulterer i celledød ved apoptose. MCC-linkeren reduserer systemisk frigjøring av DM1 og øker konsentrasjonen på målstedet. Trastuzumab emtansin dekonjugeres og kataboliseres deretter ved proteolyse i cellelysomene. DM1 metaboliseres primært av CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5. T0.5 for trastuzumab er omtrent 4 dager. Det var ingen akkumulering av trastuzumab-emtansin etter flere intravenøse infusjoner gitt med 3 ukers intervall. Alder hadde ingen effekt på farmakokinetikken til trastuzumab emtansin.

Dosering

Intravenøst. Preparatet skal foreskrives av en lege og administreres under tilsyn av helsepersonell med erfaring i behandling av kreftpasienter. Pasienter som får trastuzumab emtansin bør ha HER2-positiv kreft - immunhistokjemi (IHC) score 3+ eller ratio ≥2 på in situ hybridisering (ISH). Testene må utføres ved bruk av in vitro-diagnostiske (IVD) tester med CE-merking. Hvis CE IVD-testen ikke er tilgjengelig, bør testen utføres med en annen validert test. For å unngå medisinske feil er det viktig å sjekke hetteglasset for å forsikre deg om at medisinen som tilberedes og administreres er Kadcyla (trastuzumab emtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab). Den anbefalte dosen er 3,6 mg / kg. gitt som en intravenøs infusjon hver 3. uke (21-dagers syklus). Pasienter bør behandles til svulstprogresjon eller oppnåelse av uakseptabel toksisitet. Startdosen bør administreres som en 90-minutters intravenøs infusjon. Injeksjonsstedet bør overvåkes nøye da legemidlet kan trenge inn subkutant under administrering. Hvis den tidligere infusjonen har blitt tolerert godt, kan påfølgende doser gis som en 30-minutters infusjon. Pasienter bør observeres under infusjonen og i minst 30 minutter etterpå. Infusjonshastigheten bør reduseres eller avbrytes hvis pasienten utvikler infusjonsrelaterte symptomer. Trastuzumab emtansin bør seponeres i tilfelle livstruende infusjonsreaksjoner. Medisiner for allergiske / anafylaktiske infusjonsreaksjoner samt nødutstyr bør være tilgjengelig for øyeblikkelig bruk. Hvis en planlagt dose blir savnet, bør den administreres så snart som mulig; ikke vent til neste syklus. Doseringsplanen bør justeres for å opprettholde 3-ukers doseringsintervall. Neste dose bør administreres i henhold til doseringsanbefalingene. Behandling av symptomatiske bivirkninger kan omfatte periodisk seponering, dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Dosereduksjonsplan (startdose 3,6 mg / kg): reduksjon av første dose 3 mg / kg; andre dose reduksjon 2,4 mg / kg kroppsvekt; hvis ytterligere dosereduksjon er nødvendig, bør behandlingen stoppes. Retningslinjer for dosejustering for forhøyede ASAT og ALAT: Grad 2 (> 2,5 til ≤5 x ULN) - ingen dosejustering er nødvendig; grad 3 (> 5 til ≤20 x ULN) - bruk preparatet hvis AST / ALT synker til grad ≤ 2 (> 2,5 til 20 x ULN) - avbryt behandlingen. Dosemodifiseringsregler for hyperbilirubinemi: grad 2 (> 1,5 til ≤3 x ULN) - bruk preparatet når bilirubinnivået er redusert til grad ≤1. (> ULN til 1,5 x ULN), ingen dosejustering nødvendig; grad 3 (> 3 til ≤10 x ULN) - bruk preparatet hvis bilirubinkonsentrasjonen synker til ≤ grad 1 (> ULN til 1,5 x ULN), og reduser deretter dosen (se dosereduksjonsplan); Grad 4 (> 10 x ULN) - avbryt behandlingen. Dosemodifiseringsregler for trombocytopeni: grad 3 (blodplatekonsentrasjon 25 000 til 3) - bruk preparatet når blodplatekonsentrasjonen er ≤1. (f.eks.> 75 000 / mm3); ingen dosejustering nødvendig; Grad 4 (blodplatekonsentrasjon 3) - bruk preparatet når blodplatekonsentrasjonen når ≤1. (f.eks. ≥75 000 / mm3) og reduser deretter dosen (se dosereduksjonsplan). Prinsipper for dosemodifisering hos pasienter med ventrikulær dysfunksjon: LVEF 45% - fortsett behandlingen; LVEF 40% til ≤45% med samtidig reduksjon av utkastningsfraksjonen med - ikke bruk preparatet; Evaluer LVEF innen 3 uker, hvis LVEF fortsatt er ≥10 prosentpoeng fra baseline, avbryt behandlingen; symptomatisk CHF - stopp behandling. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått da disseminert brystkreft (MBC) ikke er kjent i denne populasjonen. Spesielle pasientgrupper. Behandlingen bør midlertidig avbrytes hos pasienter som utvikler grad 3 eller 4 perifer nevropati til den når grad ≤2; når behandlingen startes på nytt, kan det vurderes å redusere dosen som beskrevet i dosereduksjonsplanen. Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter ≥ 65 år; det er ikke tilstrekkelige data for å bestemme sikkerhet og effekt av behandlingen hos pasienter ≥75 år. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon; Det potensielle behovet for dosejustering hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens kan ikke bestemmes, og derfor bør disse pasientene overvåkes nøye. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Trastuzumab emtansin er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon; forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av kjent levertoksisitet observert under behandlingen. Måte å gi. Preparatet skal oppløses og fortynnes av medisinsk personell og administreres som en intravenøs infusjon. Det må ikke gis som en bolus eller rask injeksjon.

Indikasjoner

Monoterapi av voksne pasienter med HER2-positiv, inoperabel lokalt avansert eller metastatisk brystkreft, tidligere behandlet med trastuzumab og en taxan, i kombinasjon eller hver for seg. Pasienter som tidligere har gjennomgått behandling for lokalt avansert eller generalisert sykdom, eller som har fått tilbakefall i løpet av eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor det aktive stoffet eller andre ingredienser i preparatet.

Forholdsregler

Tilfeller av interstitiell lungesykdom (ILD), inkludert lungebetennelse, er rapportert i kliniske studier med trastuzumab emtansin; noen har vært assosiert med akutt respirasjonssvikt eller har vært dødelig. Avvikling av behandlingen med preparatet anbefales hos pasienter diagnostisert med ILD eller lungebetennelse. Pasienter med dyspné i hvile, assosiert med komplikasjoner av avansert kreft og tilhørende sykdommer, kan ha økt risiko for å utvikle lungekomplikasjoner. Under behandling med preparatet ble hepatotoksisitet og alvorlige forstyrrelser i lever og galleveier, inkludert nodulær regenerativ hypertrofi (NRH) i leveren og dødsfall på grunn av medikamentindusert leverskade observert; comorbiditeter og / eller samtidig medisiner som er kjent for å ha hepatotoksisk potensial, kan også ha blitt påvirket. Leverfunksjonen bør overvåkes før behandlingsstart og før påfølgende dosering. Pasienter med ALAT-forhøyelse ved baseline (f.eks. Assosiert med levermetastaser) er disponert for utvikling av leversvikt og har høyere risiko for grad 3-5 levertoksisitet eller forhøyede leverlaboratorienivåer. Tilfeller av NRH ble diagnostisert ved å ta leverbiopsier. Forekomsten av NRH bør vurderes hos alle pasienter med kliniske tegn på portalhypertensjon og / eller skrumplever som sett på leverdatamografi, men med normale serumtransaminasenivåer og ingen andre bevis for skrumplever. Hvis NRH diagnostiseres, bør behandlingen med preparatet avbrytes. Det er ikke undersøkt hos pasienter med serumtransaminaser> 2,5 x ULN (øvre normalgrense) eller med total bilirubin> 1,5 x ULN før behandlingsstart. Ved serumtransaminaseaktivitet> 3 x ULN og samtidig total bilirubinkonsentrasjon> 2 x ULN, bør behandlingen avsluttes. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er en økt risiko for dysfunksjon i venstre ventrikkel under behandlingen. Hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin ble det observert en reduksjon i venstre ventrikkelutkastningsfraksjon (LVEF) etter 50 år), med en innledende lav LVEF-verdi (25 kg / m2). Standard hjertefunksjonstester (ekkokardiogram eller multigated radioisotopangiografi) bør utføres før behandlingsstart og med jevne mellomrom (f.eks. Hver 3. måned). Pasientens LVEF ved baseline var ≥50% i de fleste kliniske studier. Pasienter med kongestiv hjertesvikt, alvorlige arytmier som krever behandling, en historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før randomisering, eller med dyspné i hvile på grunn av avansert neoplastisk sykdom ble ekskludert fra studien. I tilfelle forstyrrelser i venstre ventrikkel, bør administreringen av neste dose utsettes eller behandlingen avsluttes. Effekten av trastuzumab-emtansinbehandling hos pasienter som avslutter behandlingen med trastuzumab på grunn av en infusjonsrelatert reaksjon er ikke undersøkt. terapi med dette legemidlet anbefales ikke i denne pasientgruppen. Behandlingen bør avbrytes hos pasienter som utvikler en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon til symptomene forsvinner. Reinitiering av behandlingen bør vurderes basert på klinisk vurdering av alvorlighetsgraden av reaksjonen. Behandlingen bør avbrytes i tilfelle en livstruende infusjonsreaksjon. Effekten av trastuzumab-emtansinbehandling hos pasienter som avsluttet trastuzumab på grunn av overfølsomhet er ikke undersøkt. Bruk av trastuzumab emtansin hos disse pasientene anbefales ikke. Pasienter bør overvåkes for overfølsomhet / allergiske reaksjoner, symptomene kan være de samme som infusjonsrelaterte reaksjoner; alvorlige anafylaktiske reaksjoner er observert. Hvis overfølsomhet (med økte reaksjoner under påfølgende infusjoner) oppstår, bør behandlingen med trastuzumab emtansin avbrytes.På grunn av risikoen for blødning (inkludert CNS, luftveiene og gastrointestinale blødninger), bør det utvises forsiktighet og ytterligere overvåking må vurderes når det gis sammen med antikoagulantia eller blodplater. Det anbefales at antall blodplater overvåkes før administrering av hver dose trastuzumab emtansin. Pasienter med trombocytopeni (≤100 000 / mm3) og pasienter som får antikoagulantbehandling (f.eks. Warfarin, heparin, hepariner med lav molekylvekt) bør overvåkes nøye under behandling med trastuzumab emtansin. Trastuzumab emtansin er ikke undersøkt hos pasienter med blodplateantall ≤100 000 / mm3 før behandlingsstart. Ved forverring av trombocytopeni til grad 3 eller høyere (3), skal preparatet ikke brukes før toksisiteten synker til grad 1 (≥75 000 / mm3). I kliniske studier med trastuzumab emtansin har grad 1 perifer nevropati, hovedsakelig sensorisk, forekommet. Pasienter med grad ≥3 perifer nevropati ble ekskludert fra deltakelse i kliniske studier. Behandling av pasienter med grad 3 eller 4 perifer nevropati bør avbrytes med jevne mellomrom inntil komplikasjonen er redusert til grad ≤2. Pasienter bør overvåkes regelmessig for tegn på nevrotoksisitet. For å forbedre sporbarheten til biologiske preparater, bør handelsnavnet til det administrerte legemidlet være tydelig skrevet (eller oppgitt) i pasientfilen. Sikkerheten og effekten av legemidlet hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått ettersom spredt brystkreft ikke finnes i denne populasjonen. Det må ikke gis som en bolus eller rask injeksjon.

Uønsket aktivitet

Svært vanlig: urinveisinfeksjon, trombocytopeni, anemi, hypokalemi, søvnløshet, perifer nevropati, hodepine, blødning, epistaxis, hoste, dyspné, stomatitt, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse, tørr munn, magesmerter , utslett, muskel- og skjelettsmerter, artralgi, myalgi, tretthet, feber, asteni, frysninger, økning i transaminaser. Vanlige: nøytropeni, leukopeni, overfølsomhet, svimmelhet, dysgeusi, hukommelsessvikt, tørt øyesyndrom, konjunktivitt, synsforstyrrelser, økt lakrimasjon, dysfunksjon i venstre ventrikkel, hypertensjon, dyspepsi, gingival blødning, hudpruritus, alopecia, neglesykdom palmar-plantar erytrodysestesi, urtikaria, perifert ødem, økning i alkalisk fosfatase, infusjonsrelaterte reaksjoner (rødhet i huden, kulderystelser, feber, dyspné, lavt blodtrykk, hvesende pust, bronkospasme, takykardi). Mindre vanlige: lungebetennelse (ILD), levertoksisitet, leversvikt, nodulær regenerativ hyperplasi, portalhypertensjon, ekstravasasjon på injeksjonsstedet (erytem, ​​ømhet, hudirritasjon, smerte eller hevelse). I tillegg er det observert hyperbilirubinemi. I kliniske studier oppstod forhøyninger i serumtransaminaser (grad 1-4) under behandling med trastuzumab emtansin og var generelt forbigående. Høyden av transaminaser var oftest forbigående, og toppet seg på den 8. dagen etter dosering. Deretter ble toksisiteten redusert til grad 1 eller løst før neste syklus. Det var også en kumulativ effekt (prosentandelen av pasienter med grad 1-2 ALAT / AST-økning økte med påfølgende sykluser). Hos pasienter med forhøyede transaminasenivåer opplevde flertallet av pasienter grad 1 toksisitetsreduksjon eller gjenoppretting innen 30 dager etter siste dose trastuzumab emtansin. Venstre ventrikkel dysfunksjon ble funnet hos 2,2% av pasientene som deltok i kliniske studier. I de fleste tilfeller var grad 1 eller 2. LVEF-reduksjoner asymptomatiske. Grad 3 eller 4. toksisitet ble observert hos 0,4% av pasientene, vanligvis i de første behandlingssyklusene (1-2). Alvorlige (grad ≥3) hemoragiske hendelser ble rapportert hos 2,2% av alle pasienter. Trombocytopeni oppstod hos 24,9% av pasientene i kliniske studier og var den vanligste bivirkningen som førte til seponering av behandlingen. I kliniske studier var forekomsten og alvorlighetsgraden av trombocytopeni høyere hos asiatiske pasienter. Noen pasienter som utviklet disse komplikasjonene ble også behandlet med antikoagulasjon. Det var dødelige blødningsepisoder og alvorlige blødningskomplikasjoner, inkludert CNS-blødning. 5,3% av pasientene testet positive for anti-trastuzumab-emtansin-antistoffer.

Graviditet og amming

Bruk av trastuzumab emtansin til gravide anbefales ikke. Før de blir gravide, bør kvinner informeres om muligheten for skade på fosteret. Pasienter som blir gravide bør imidlertid kontakte lege umiddelbart. Hvis en gravid kvinne behandles med trastuzumab emtansin, anbefales tett overvåking av et tverrfaglig team. Trastuzumab kan forårsake fosterskader eller død hvis det gis til en gravid kvinne. Hos barn av gravide som er behandlet med preparatet, er det rapportert om tilfeller av oligohydramnios, noen av dem som fører til dødelig lungehypoplasi. DM1, den cytotoksiske komponenten i trastuzumab emtansin, kan være teratogen og potensielt embryotoksisk. Kvinner bør slutte å amme før de starter trastuzumab emtansinbehandling. Pasienter kan begynne å amme 7 måneder etter avsluttet behandling. Fertile kvinner bør bruke effektiv prevensjon under behandling med legemidlet og i 7 måneder etter siste dose trastuzumab emtansin. Effektive prevensjonsmetoder bør også brukes av menn eller deres kvinnelige partnere.

Kommentarer

Pasienter som opplever infusjonsrelaterte reaksjoner, bør ikke kjøre bil eller bruke maskiner før disse symptomene har løst seg. Informasjon utarbeidet på grunnlag av SPC av 13.07.2017 Gjeldende produktresumé er tilgjengelig på www.roche.pl.

Interaksjoner

In vitro-resultater av metabolismestudier i humane levermikrosomer indikerer at DM1 metaboliseres primært av enzymet CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5. Samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås da dette kan øke DM1-nivåene og toksisiteten. En alternativ formulering som ikke eller bare hemmer CYP3A4, bør vurderes. Hvis samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere ikke kan unngås, og hvis det er mulig, bør du vurdere å utsette administrering av trastuzumab emtansin til CYP3A4-hemmere er fjernet fra sirkulasjonen (ca. 3 hemmeres halveringstid). Imidlertid, hvis en sterk CYP3A4-hemmer brukes samtidig, og behandling med trastuzumab emtansin ikke kan bli forsinket, bør pasienten overvåkes nøye for bivirkninger i slike tilfeller.

Preparatet inneholder stoffet: Trastuzumab emtansin